TUMOR INMUNOLOGY
Therapeutic potential of recombinant LIGHT variants to enhance anti-tumor responses to cold tumors
LIGHT se une a dos receptores: HVEM (TNFSFR14) y LTβR (TNFSFR3). La unión de HVEM por LIGHT transmite señales costimuladoras bidireccionales a las células inmunitarias, mientras que la unión de LTβR por linfotoxina (LTα1β2) ha intervenido en el desarrollo de los ganglios linfáticos durante la embriogénesis y en la formación de estructuras linfoides terciarias ectópicas en lugares de inflamación crónica.
Se ha demostrado que LIGHT presenta dos funciones principales, una es promover la coestimulación de células T y la maduración de DC al interactuar con HVEM. De este modo, la expresión transitoria de LIGHT puede interactuar con el HVEM y desencadenar señales costimuladoras y de supervivencia independientes de CD28 en las células T y NK presentes en el entorno proinflamatorio circundante.
Esto promueve la supervivencia de las células NK y T y favorece su diferenciación hacia células efectoras.
La unión de LIGHT y LTα1β2 a LTβR en células estromales induce la liberación de quimiocinas que atraen a células linfoides y mieloides, mientras que la unión de receptores LIGHT en células endoteliales conduce a la activación de células endoteliales, aumento de moléculas de adhesión, adhesión y transmigración de células inmunitarias y células T CD8 antitumorales previamente cebadas en los ganglios linfáticos que drenan el tumor. Estas acciones promoverían un microambiente tumoral proinflamatorio y la transición de células endoteliales planas a HEV (vénulas postcapilares especializadas de morfología cúbica), que son esenciales para la formación de estructuras linfoides terciarias. La formación de agregados ectópicos de células B y T cerca del tumor o en su interior se convierten en sitios extralinfáticos locales para la captación y presentación de antígenos, la activación de células T y la colaboración de B y T para impulsar in situ respuestas inmunitarias antitumorales eficaces. También puede modificar el microambiente tumoral invirtiendo las propiedades antitumorales de las células mieloides inmunosupresoras.
a) Objetivo general: Caracterizar fenotípicamente los infiltrados de células inmunes en melanomas modificados genéticamente para expresar diferentes variantes recombinantes de LUZ.
b) Objetivos específicos:
- Objetivo específico 1: Determinar la localización de los infiltrados de células inmunes en criosecciones de muestras tumorales de melanoma modificadas genéticamente con LIGHT de células T, células B, Tregs, células dendríticas, células mieloides (CD11b) y células NK.
- Objetivo específico 2: Determinar la transición del epitelio endotelial plano a células endoteliales altas mediante la coexpresión de CD31 y addressina de ganglio periférico (MECA-79) debido al microambiente inflamatorio creado por las células de melanoma modificadas genéticamente.
Breve descripción de la alineación con el área temática seleccionada: Esta propuesta está alineada con el área temática seleccionada de salud humana y más específicamente relacionada con el desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores para promover respuestas antitumorales en un modelo preclínico de ratón de melanoma.